Одни и те же гены, разный результат
Часть контроля над тем, какие гены считываются, осуществляется небольшими химическими метками на гистонах, белках, вокруг которых намотана ДНК. Когда к гистону присоединяется ацетильная группа, ДНК ослабляет свою укладку и ген может считываться. Ферменты, называемые гистондеацетилазами (HDAC), удаляют эти ацетильные группы; ДНК уплотняется, и ген замолкает. Поэтому HDAC можно сравнить с регулятором громкости генов.
Сигнал из кишечника: бутират
Бутират: короткоцепочечная жирная кислота, которая образуется, когда бактерии толстой кишки сбраживают пищевые волокна. Это основной источник энергии для клеток, выстилающих стенку кишечника. Лабораторные исследования показывают, что бутират подавляет ферменты HDAC; примечательно, что этот эффект меняет лишь около 2 процентов генов. Богатая клетчаткой пища: самый простой способ кормить бактерии, которые производят бутират. Подробнее см. на странице Микрофлора кишечника.
Доля генов, которые меняются при подавлении ферментов HDAC бутиратом, составляет лишь около
0%
то есть эффект очень избирателен.
Davie JR. J Nutr 2003;133(7 Suppl):2485S-2493S. doi:10.1093/jn/133.7.2485S
Голодание и кетоны
Когда долго не едят или резко ограничивают углеводы, печень вырабатывает из жиров кетоновые тела. Важнейшее из них, бета-гидроксибутират, по строению очень похоже на бутират, образующийся в кишечнике, и тоже является ингибитором HDAC. В опыте на мышах голодание, ограничение калорий или введённый извне бета-гидроксибутират усиливали ацетилирование гистонов в тканях и включали гены, защищающие от окислительного стресса (FOXO3A и MT2). Это наводит на мысль, что то, когда и сколько мы едим, может влиять на работу наших генов. Однако у людей полезное для здоровья действие этого механизма пока не показано. Подробнее см. страницу Метаболическое долголетие.
Брокколи и сульфорафан
Брокколи, и особенно содержащийся в её ростках сульфорафан, в лабораторных исследованиях подавляли ферменты HDAC. В небольшом исследовании со здоровыми добровольцами у тех, кто ел свежие ростки брокколи, активность HDAC в клетках крови снижалась, тогда как у принимавших капсулу с тем же количеством вещества, но без пищеварительного фермента, такого эффекта не наблюдалось. Свежие овощи и добавки не одно и то же. Другая работа показала, что большие количества ростков брокколи могут затрагивать и непредусмотренные участки генома. Поэтому рекомендация: не добавки, а регулярное включение в рацион таких овощей, как брокколи, капуста и цветная капуста.
Упражнения и мышцы
Физические упражнения тоже меняют работу генов. У здоровых добровольцев во время 60-минутной езды на велосипеде ферменты HDAC4 и HDAC5 выводились из ядра клеток мышц, и сдерживание генов ослабевало. Этот процесс регулируют сигнальные молекулы, например AMPK, которые активируются, когда энергия падает во время нагрузки. Это один из механизмов, благодаря которым регулярные движения со временем улучшают использование сахара и жира мышцами. Мышцы ног также перекачивают кровь из вен обратно к сердцу, поэтому движение важно и для здоровья вен. Подробнее см. страницу Движение и упражнения.
У здоровых добровольцев
0мин
езды на велосипеде вывели ферменты HDAC4 и HDAC5 из ядра мышечных клеток.
McGee SL et al. J Physiol 2009;587(Pt 24):5951-5958. doi:10.1113/jphysiol.2009.181065
Матка и рабочие пчёлы
У медоносных пчёл матки и рабочие генетически неразличимы. Тем не менее матка плодовита, крупнее и живёт гораздо дольше. Различие создаёт питание на стадии личинки: личинка, предназначенная стать маткой, получает большое количество маточного молочка.
При одинаковых генах матка пчелы живёт примерно в
0раз
дольше, чем рабочая пчела летом.
Матка живёт в среднем 1–2 года; рабочая пчела летом: в среднем 15–38 дней (зимой 150–200 дней). Приведены средние значения.
Remolina SC, Hughes KA. Age (Dordr) 2008;30(2-3):177-185.
doi:10.1007/s11357-008-9061-4
Есть серьёзные признаки того, что это различие эпигенетическое, а не генетическое. Подавление Dnmt3, фермента, который ставит метки метилирования ДНК у личинок, дало эффект, похожий на введение маточного молочка, и большинство личинок выросли в маток с хорошо развитыми яичниками. Кроме того, показано, что 10-гидрокси-2-деценовая кислота (10-HDA), составляющая до 5 процентов массы маточного молочка, подавляет HDAC; высказано предположение, что это может способствовать смене касты.
Одни и те же гены, другая судьба.
Роялактин: белок, который делает матку?
Роялактин: белок массой около 57 кДа, содержащийся в маточном молочке. В 2011 году сообщалось, что этот белок увеличивает размер тела и развитие яичников у личинок и сокращает время развития. Однако в 2016 году другая исследовательская группа не смогла воспроизвести этот результат. Сегодня считается, что развитие матки зависит не от одного белка, а от нескольких компонентов маточного молочка в сочетании с количеством пищи. Эта дискуссия хорошо показывает, почему заметный единичный результат не следует считать окончательным, пока он не подтверждён повторными исследованиями.
Ресвератрол и сиртуины
Красный виноград. Больше всего ресвератрола в красном винограде.
Ближе к кожуре. Основная часть ресвератрола находится в кожуре винограда.
Молекула ресвератрола. Небольшое растительное соединение из двух колец; его связь с сиртуинами ещё изучается.
Сиртуины: ветвь семейства HDAC, которая работает с NAD+, энергетической молекулой клетки; поэтому они связывают энергетическое состояние клетки с регуляцией генов. В 2003 году было показано, что ресвератрол, содержащийся в кожуре красного винограда, активирует сиртуины и продлевает жизнь дрожжевых клеток. В последующие годы обсуждалось, что этот эффект может объясняться методом измерения; позднее при определённых условиях был описан реальный механизм активации.
У человека доказательства слабые. Обзор Cochrane исследований у взрослых с сахарным диабетом 2 типа нашёл всего три коротких исследования с 50 участниками в общей сложности и пришёл к выводу, что доказательств недостаточно, чтобы судить о пользе или вреде ресвератрола. Красное вино не рекомендуется как источник ресвератрола: его там мало, а вред алкоголя перевешивает возможную пользу.
Лактоферрин: защитный белок молока
Лактоферрин: связывающий железо белок, который в большом количестве содержится в человеческом и коровьем молоке, особенно в молозиве, первом молоке. Его действие против микробов и способность регулировать иммунную систему хорошо описаны в лаборатории. У людей результаты неоднозначны. Метаанализ 25 исследований показал, что у взрослых снижается интерлейкин-6, маркер воспаления, а уровень CRP не меняется; частота респираторных инфекций снизилась у детей, но не у взрослых. Большое рандомизированное исследование 2203 недоношенных младенцев не выявило снижения риска инфекций при приёме лактоферрина. Данные о его связи с жёсткостью артерий у людей пока ограничены.
Что это значит для людей?
Пример с пчёлами: наглядная модель того, как питание может менять использование генов, но это лишь аналогия. Недостаточно клинических данных, что добавки с маточным молочком, бутиратом, ресвератролом или лактоферрином замедляют старение или предотвращают сосудистые заболевания у людей. Сейчас самый надёжный путь: сбалансированное питание, богатое клетчаткой, которое подпитывает кишечные бактерии, регулярная физическая активность и достаточный сон. Людям с аллергией на продукты пчеловодства или астмой перед приёмом маточного молочка следует проконсультироваться с врачом.
Источники
- Davie JR. Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate. J Nutr 2003;133(7 Suppl):2485S-2493S. doi:10.1093/jn/133.7.2485S
- Kucharski R et al. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science 2008;319(5871):1827-1830. doi:10.1126/science.1153069
- Spannhoff A et al. Histone deacetylase inhibitor activity in royal jelly might facilitate caste switching in bees. EMBO Rep 2011;12(3):238-243. doi:10.1038/embor.2011.9
- Kamakura M. Royalactin induces queen differentiation in honeybees. Nature 2011;473(7348):478-483. doi:10.1038/nature10093
- Buttstedt A et al. Royalactin is not a royal making of a queen. Nature 2016;537(7621):E10-E12. doi:10.1038/nature19349
- Remolina SC, Hughes KA. Evolution and mechanisms of long life and high fertility in queen honey bees. Age (Dordr) 2008;30(2-3):177-185. doi:10.1007/s11357-008-9061-4
- Howitz KT et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature 2003;425(6954):191-196. doi:10.1038/nature01960
- Pacholec M et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem 2010;285(11):8340-8351. doi:10.1074/jbc.M109.088682
- Hubbard BP et al. Evidence for a common mechanism of SIRT1 regulation by allosteric activators. Science 2013;339(6124):1216-1219. doi:10.1126/science.1231097
- Jeyaraman MM et al. Resveratrol for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2020;1:CD011919. doi:10.1002/14651858.CD011919.pub2
- Berthon BS et al. Effect of lactoferrin supplementation on inflammation, immune function, and prevention of respiratory tract infections in humans. Adv Nutr 2022;13(5):1799-1819. doi:10.1093/advances/nmac047
- ELFIN trial investigators group. Enteral lactoferrin supplementation for very preterm infants. Lancet 2019;393(10170):423-433. doi:10.1016/S0140-6736(18)32221-9
- Chen C et al. The role of lactoferrin in atherosclerosis. Biometals 2023;36(3):509-519. doi:10.1007/s10534-022-00441-1
- Shimazu T et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science 2013;339(6116):211-214. doi:10.1126/science.1227166
- Myzak MC et al. A novel mechanism of chemoprotection by sulforaphane: inhibition of histone deacetylase. Cancer Res 2004;64(16):5767-5774. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1326
- Clarke JD et al. Comparison of isothiocyanate metabolite levels and histone deacetylase activity in human subjects consuming broccoli sprouts or broccoli supplement. J Agric Food Chem 2011;59(20):10955-10963. doi:10.1021/jf202887c
- Baier SR et al. Off-target effects of sulforaphane include the derepression of long terminal repeats through histone acetylation events. J Nutr Biochem 2014;25(6):665-668. doi:10.1016/j.jnutbio.2014.02.007
- McGee SL et al. Exercise-induced histone modifications in human skeletal muscle. J Physiol 2009;587(Pt 24):5951-5958. doi:10.1113/jphysiol.2009.181065
Эта страница носит информационный характер; диагностика и лечение требуют осмотра врача.
